Её первый «взрослый» роман с актёром Шоном Пенном привел в 1985 году к свадьбе. Однако неистовый интерес прессы и телевидения к их браку, объяснявшийся вниманием к Мадонне, а не к Шону Пенну, которого газеты начали называть не иначе как «мистер Мадонна», стал нестерпим для супруга певицы. Началось их соперничество за внимание публики и прессы, приведшее к выставленной на всеобщее обозрение супружеской склоке. После четырёх лет совместной жизни они развелись. Роман Мадонны с актёром Уорреном Битти, известным волокитой и бабником, также ни к чему не привел. В какой-то момент пошли разговоры, что она сблизилась с комедийной актрисой Сандрой Бернхард. Мадонна заявила: «Я не лесбиянка, но мне казалось ниже собственного достоинства говорить об этом. Я считала, что даже если бы я действительно была лесбиянкой, то что из этого? Какие проблемы? Это ведь никого не касается!» Также модель Дженни Шимицу утверждает, что у неё были лесбийские связи с Мадонной. О своем же личном спортивном тренере и начинающем актёре Карлосе Леоне, 30-летнем отце её дочери Лурдес, Мадонна сказала, что не видит никакой необходимости вступать с ним в брак, так как она «абсолютно счастлива нынешним состоянием дел». В сентябре 2000-го она родила сына от своего второго мужа — английского режиссера Гая Ричи. Впервые Мадонна встретилась с Ричи летом 1998 года в уилтширском поместье жены Стинга Труди Стайлер, которая вместе с Питером Мартином и Стивеном Марксом являлась инвестором фильма. Позже Ричи признавался, что приехал на прием именно потому, что хотел познакомиться с Мадонной. Мадонна с улыбкой говорила: «Похоже, у него уже что-то было на уме!» (Мадонна согласилась записать саундтрек к фильму Ричи на своей студии «Маверик», так что вполне возможно, что он просто хотел решить деловые вопросы.) В начале 1999 года Мадонна и Гай стали появляться на публике вместе. И одновременно с этим в прессе появились сообщения о том, что Мадонна хочет иметь ещё одного ребенка. Гай окончательно порвал с Ребеккой Грин, которая заявила, что их отношения «подошли к естественному завершению», но добавила: «Мадонна знала об этом и приложила к нашему разрыву руку. Не могу сказать, когда мы расстались окончательно, но это было довольно трудное время — не для меня, для нее (Мадонны). Я была не слишком доброй». После 7 лет супружеской жизни Мадонна и Гай Ричи решили расстаться. Это случилось 15 октября 2008.